【文汇报】博士期间参与诺奖成果奠基性实验,这个中国小伙完成了“基因剪刀”关键一环

  

  “真的没有想到,十年前自己全身心投入参与的一场实验,今年竟然得到了诺贝尔化学奖!”新近入职中国科学院上海巴斯德研究所的晁彦杰,眼神和语气中掩饰不住激动和兴奋。

  

  ▲“基因魔剪”两篇奠基性论文之一,晁彦杰是参与论文的作者之一 

  作为唯一一个直接参与CRISPR-Cas9早期发现工作的中国学者,晁彦杰表示,自己当时只是一名刚入学的博士生,在导师指挥下冲锋在实验第一线,“我只是参与了这个历史性的事件,却没有决定历史。我只是想在此刻表达对于基础科研的感悟——也许它看起来无用,却可能在某个时刻发挥出划时代的颠覆性创新能量”。

  当时导师让我放下手头所有工作,集中精力做这个实验 

  “基因魔剪”CRISPR-Cas9获得今年的诺贝尔化学奖,“我的德国导师约克·福格(J?rg Vogel)用自己发展的高通量基因测序方法,帮埃玛纽埃勒·沙尔庞捷(Emmanuelle Charpentier)寻找到了‘基因魔剪’中关键的三个组件之一,而我负责完成了所有的体外实验。”

  记忆时钟拨回到2008年,刚从华中农业大学获得硕士学位的晁彦杰,拿到了德国马普学会的全额奖学金,来到柏林马普感染生物学研究所的福格实验室。

  

  ▲晁彦杰(左一)和导师约克·福格(中)以及同事合影 

  福格是一位在微生物领域非常活跃的人物,他的实验室发展的高通量RNA测序方法,可以快速鉴定非编码RNA,在许多不同的微生物中有过重大发现,包括大名鼎鼎的幽门螺旋杆菌。就在晁彦杰到来的前一年,福格在一次学术会议上认识了沙尔庞捷,试图说服她对化脓性链球菌进行高通量RNA测序。

  当时,这位学术路途颇为坎坷,名望有限的法国女科学家刚在瑞典谋到新职位,搬迁中的实验室分在瑞典、奥地利两地。她接受了福格的建议,福格则将这个任务交给了晁彦杰。

  CRISPR是细菌古老的获得性免疫系统,此前已有论文发现大肠杆菌中的CRISPR功能是由RNA执行的,而晁彦杰此前曾检测过一些细菌,却没有什么新发现。但这一次,他们有了重大发现——在化脓性链球菌的CRISPR系统中发现了一个全新的RNA,这就是后来成为“基因魔剪”第三块关键拼图的tracrRNA。

  福格得知这一消息后,立刻让晁彦杰放下手头所有任务,专注于新RNA的功能鉴定上,同时必须对其他人绝对保密。晁彦杰回忆,那真是一段相当兴奋却辛苦的时光,每天要在实验室工作到凌晨两三点,然后顶着月光,步行两公里回到住处睡一觉,醒来又赶往实验室。

  德国的冬夜,寒冷而冷清,每哈出一口气都结成一团浓雾,每踏出一步都听到雪在脚下嘎吱作响。“而且,还不能跟同事交流。我在他们眼里,可能就是一个古怪的中国小伙儿。”晁彦杰带着一丝苦笑,那几个月,同事有事找他,都直接去实验室,“不可能有第二个地方”。

  2011年3月,这篇论文发表在国际顶尖学术期刊《自然》上,其成果意义还仅仅是发现了一个新的RNA。就在那个月,在福格组织的RNA学术会议上,沙尔庞捷遇到了结构生物学家珍妮弗·道德娜(Jeniffer Doudna),希望她能解析一下这个RNA复合体的结构。

  当结构解出时,“基因魔剪”的“刀锋”也就显露在了科学家的面前——tracrRNA和另一个天然CRISPR的RNA组成一个“向导”,指向DNA的特定位点,而Cas9蛋白则成为“剪刀”切割DNA。2012年,两位女科学家在《科学》杂志上联合发表论文,为“基因魔剪”奠定了最初的基础。

  只要坚持和严谨,小众科研也会有意想不到的收获 

  “能够亲身经历诺奖成果的诞生,是我一辈子都难忘的经历。”晁彦杰说,其实从几年前起,他和同事朋友都在期盼着CRISPR-Cas9获得诺奖,终于今年如愿了,“如果不是疫情,我的导师福格应该会被邀请去斯德哥尔摩大厅,分享颁奖时刻的荣耀吧!”

  最让晁彦杰感到遗憾的,是没有能去成2011年与道德娜见面的那次学术会议,“当时机票已经订好,却因为签证拖延,错过了这次历史性的会面和交流”。

  他清楚记得,沙尔庞捷还在会议期间给他发送电子贺卡,对他的缺席表示遗憾。“她对人很亲切,不过她的严谨和认真,确实非同寻常。”晁彦杰说,当时参与研究的人员分散在奥地利、德国、瑞典三地,只能通过电子邮件联络。身为导师,沙尔庞捷对所有实验数据都会仔细认真地核查,尤其是图像信息——他们会就一幅图像的曝光程度讨论很长时间。

  

  “在美观与真实之间,她宁可选取真实。”晁彦杰翻开《自然》的那篇论文,指着一幅图说,很多人会通过曝光略微过度的方式,去除背景干扰,从而突显关键数据,也使得图片更加美观。可沙尔庞捷宁可要“真实的丑陋”,也不要“经过处理的完美”。

  在沙尔庞捷看来,有些“不完美”虽然不知道为何存在,对这个实验没有意义,却可能对别的研究有所启发,或是埋伏着未来发现的线索。能与沙尔庞捷合作,让晁彦杰再一次体悟到什么是对科学的真正热爱——化脓性链球菌的研究,就是一个小众而冷门的研究,但只要有着对科学的热爱,一直坚持走科学的道路,很多“无用”的探索,终有机会产生颠覆性的重大原始创新,甚至带来划时代的变革。

  “在每个小领域中做到极致,他们都是世界级专家,相互之间的交流碰撞,产生原创性发现,也就水到渠成、自然而然。”晁彦杰回国之后,加入上海巴斯德研究所,开始筹建自己的实验室,希望在不同微生物,比如肠道菌群、耐药菌中寻找新的非编码RNA以及与之相关的蛋白,静下心探索更多生命领域的未知。

  (作者:许琦敏)